Počiatky osídlenia tohto územia siahajú až do doby kamennej, čo dokazujú aj významné archeologické nálezy nájdené v údolí potoka Delňa. Ďalšie stopy existencie osídlenia územia dnešného Prešova pochádzajú z doby bronzovej, keď tu boli objavené bronzové predmety, keramika, ale aj železný nožík a ihlice. Nález zlatých a strieborných rímskych mincí patrí k veľmi cenným dôkazom o existencií hospodárskych stykov tohto územia s Rímskym impériom. Historicky doložené je aj osídlenie územia Prešova Slovanmi z prelomu 8. a 9. storočia.

Začiatkom 12. storočia bolo toto územie začlenené do uhorského štátu. Prvá písomná zmienka o Prešove sa nachádza v listine kráľa Belu IV. z roku 1247. V tom istom storočí v roku 1299 udelil kráľ Ondrej III. Prešovu mestské výsady, ktoré rozšíril kráľ Ľudovít I. v roku 1374, čím sa mesto Prešov stal slobodným kráľovským mestom.

V 14. a 15. storočí zaznamenalo mesto mimoriadny hospodársky rozkvet, zakladali sa tu cechy (kožušnícky, kováčsky, krajčírsky, obuvnícky a podobne) a v tom čase tu žilo okolo dvetisíc ľudí zaoberajúcich sa prevažne remeslom.

Vývoj mesta v 16. a 17. storočí ovplyvnili šíriaca sa reformácia a protihabsburské povstania. Mesto postihli aj živelné pohromy, mor, požiare a jeho úpadok sa prehlboval. Do histórie sa zapísal rok 1687 známy ako Prešovské jatky, keď bolo na námestí na výstrahu kruto popravených 24 mešťanov za podporu Imrichovi Tökölimu, vodcovi protihabsburského povstania.

K oživeniu mesta došlo koncom 18. a začiatkom 19. storočia, keď sa obyvateľstvo Prešova doplnilo prisťahovalcami z iných miest. Veľký hospodársky význam pre mesto mala výroba soli.

V druhej polovici 19. storočia sa pre vysokú úroveň školstva, vzdelanosti a kultúry pre mesto vžilo pomenovanie Atény nad Torysou. Bola preň charakteristická trojjazyčnosť – žili tu Slováci, Maďari aj Nemci.

Dvadsiate storočie poznamenali vojny, ale aj rozvoj kultúry a školstva.

LEGENDA O VZNIKU NÁZVU MESTA

Keď sa v 12. storočí uhorský kráľ Belo II. Slepý zdržiaval v tomto kraji, stratil sa svojej družine. Smäd i hlad zaháňal jahodami, ktoré tu rástli v hojnom množstve. Keď ho večer našli rytieri z družiny, kráľ sa rozhodol z vďačnosti pomenovať neďalekú dedinu podľa jahôd. Z historického hľadiska však táto legenda nemá vierohodný podklad. Pomenovanie Prešov sa objavuje až od 16. storočia. Dovtedy používaný názov Eperies je podľa slovenského historika profesora Uličného iba fonetickým prispôsobením staršieho slovanského názvu. Názov mesta Prešov teda nekorení v maďarskom slove eper (jahoda), ale v slovanskom mene Preš.